本周，上海艾力斯宣布我国原研的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）艾弗沙®（甲磺酸伏美替尼，以下简称“伏美替尼”）一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的全国多中心、随机对照、双盲的III期临床研究（FURLONG）达到主要终点，相比一代EGFR-TKI吉非替尼（易瑞沙®）治疗组，伏美替尼治疗组无进展生存期（PFS）明显延长。两组之间的差异具有显著的统计学意义和临床意义。 EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准一线治疗，包括一代、二代和三代EGFR-TKI类药物皆获得我国权威肺癌诊疗指南推荐。 《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南 （2021 版）》推荐的晚期肺癌靶向治疗 1 三代EGFR-TKI在作用于敏感突变的同时，还可以克服一代和二代EGFR TKI治疗后出现的EGFR T790M突变，而且对于治疗中枢神经系统（CNS）转移也显示出很好的疗效。第三代EGFR TKI的PFS获益和总生存（OS）获益都要优于第一代药物， 中位PFS延长8.7个月(18.9个月 vs. 10.2个月，HR=0.46），OS延长6.8个月(38.6个月vs 31.8个月， HR =0.80)2、3。 但是，奥希替尼的代谢产物之一AZ5104对EGFR-WT（野生型）的选择性相对低，与野生型EGFR抑制作用较强（IC 50 33nm), 因此，奥希替尼治疗带来的皮疹、腹泻发生率仍相对较高。 奥希替尼代谢产物AZ5104对EGFR-WT的选择性相对低，皮疹、腹泻发生率仍相对高 FURLONG研究的主要研究者，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授指出，EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线治疗仍存在未被满足的需求；随着未来FURLONG研究具体数据的公布，将再次验证伏美替尼治疗晚期肺癌的良好疗效和安全性，为EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者提供一线治疗的新选择。 伏美替尼是治疗晚期肺癌的第三代EGFR-TKI类药物，是我国原研的国家1类创新药。今年3月伏美替尼在国内获批用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，推荐每日剂量为80mg。该获批适应证分别被写入《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》1和《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》4。 今年3月27日，《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，影响因子25.094）在线全文发表了伏美替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的Ⅱb期临床研究结果（NCT03452592）5。 伏美替尼的IIb研究纳入了ECOG PS评分2分（4%）和原发性T790M突变（3%）患者，L858R突变（38%）和基线CNS转移（48%）的患者比例相对较高；既往接受1/2/≥3线系统治疗的患者分别为74%/17%/6%。石远凯教授表示，“在L858R人群以及既往接受2线及2线以上人群比例相对较高，而且近一半（48%）患者基线具有CNS转移的情况下，伏美替尼客观缓解率（ORR）仍达74%（163/220，[95% CI 68–80]），疾病控制率（DCR）高达94%（206/220, [95% CI 90–97]），中位PFS达到9.6个月（95% CI 8.2–9.7），疗效数据令人鼓舞。” 在IIb期研究中，26%的患者观察到≥3级不良事件（AE），其中11%为治疗相关，各单项≥3级治疗相关不良事件均不高于1%。治疗相关腹泻和皮疹发生率较低，分别为5%和7%，且均为1~2级，体现出伏美替尼对EGFR野生型具有较高的选择性。最常见≥3级治疗相关的不良反应主要为谷草转氨酶升高（1%）、谷丙转氨酶升高（1%）、γ谷氨酰转肽酶升高（1%），未发现预期外的特殊不良事件。 伏美替尼本身独特的药物结构，是其获得优异临床疗效的基础。伏美替尼结构较奥希替尼进行了进一步创新，引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构，该结构具有强疏水性，与EGFR ATP结合区域中，由疏水性氨基酸L792和M793组成的凹陷性疏水口袋有较高的亲和力，可以提高药物本身的活性。 另外，伏美替尼及其主要代谢产物均有抗肿瘤高活性，而且两者都能“入脑”，抑瘤作用皆具高度选择性，奠定了临床应用的安全性基础。 因此， 伏美替尼创新性引入三氟乙氧基吡啶结构， 使其具有抗肿瘤双活性（原型及主要代谢产物均有高活性）， 高度的选择性（对EGFR-WT的选择性均较高）， 更佳的安全性（代谢产物不引起明显的额外安全性问题）， 以及更优的药物分布（肺部浓度高，原型及代谢产物双入脑）。 FURLONG研究是一项随机、双盲、阳性对照的多中心的Ⅲ期临床研究，旨在对比甲磺酸伏美替尼（AST2818）与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。该研究在国内55家研究中心开展，共入组358例EGFR突变晚期NSCLC患者，随机接受伏美替尼80mg/d或吉非替尼250mg/d一线治疗，直至疾病进展或其他原因导致的退出。研究的主要终点是PFS，次要终点包括ORR、OS、安全性等。 据艾力斯透露，该研究的具体数据将在未来的国际学术大会上正式公布。期待FURLONG研究结果能为三代EGFR-TKI治疗晚期EGFR敏感突变NSCLC带来全新突破。 参考文献： 1. 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志 2021,43(1):39-59, DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20201009-00884. 2.J.-C. Soria et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018;378:113-25. DOI: 10.1056/NEJMoa1713137 3.S.S. Ramalingam et al., Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC; N Engl J Med 2020;382:41-50. DOI: 10.1056/NEJMoa1913662 4.中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南（2021 年版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281。DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009. 5.Yuankai Shi,Xingsheng Hu,Shucai Zhang, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30455-0EGFR敏感突变NSCLC一线治疗仍有巨大的未被满足的临床需求
三代EGFR-TKI奥希替尼（蓝线）一线治疗比一代EGFR-TKI（红线）带来更大的生存获益2、3
治疗晚期EGFR突变NSCLC疗效和安全性优异
甲磺酸伏美替尼今年3月获批治疗晚期肺癌
结构创新带来更优疗效和更佳安全性
伏美替尼及其代谢产物AST5902“双入脑”，且皆具高度选择性
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